作者：大象醫師
月經沒來「吃排卵藥調經」？口服排卵藥大揭密 ！多囊性卵巢該選哪一種？
受孕這件事情，過去在大家的心中一直都是很「隨緣」、「命中注定」的事情，但這二十年來，隨著不孕症的技術愈發進步之後，我們找到了很多造成不孕的原因。
哪類的人需要考慮找不孕的原因呢?
- 結婚一年，沒有避孕措施，積極懷孕達一年。
- 35歲以上，沒有避孕措施，嘗試受孕至少六個月
月經沒來4大原因
首先，月經不規則（Irregular menstruation）、甚至無月經（Amenorrhea）是造成不孕的常見原因，因為這兩類問題會造成「排卵功能異常（Ovulation dysfunction）」；這類不排卵造成的不孕（Anovulatory infertility），包含主要四個原因 ：
原因1：性腺激素功能低下症（Hypogonadotropic hypogonadism）
這樣想比較簡單，發出命令的大腦指揮官（下視丘、腦下垂體）因故失去功能，導致卵巢無功能。（延伸閱讀：卵巢早衰怎麼辦？卵巢早衰原因、症狀、檢查及治療全整理）
原因2：原發性卵巢功能不全（Primary ovarian insufficiency）
以前稱為卵巢早衰症，原本一般女性的停經年齡在45-55歲之間，但如果40歲前就停經，就要懷疑是否是卵巢早衰的問題；除了須排除很多代謝或基因異常的問題之外，基本上目前醫學上是無解。但若年輕時抽檢，檢查出來卵巢存量太低，也可以及早凍卵或生育。
原因3：高泌乳素血症（Hyperprolactinemic anovulation）
約占了排卵功能異常的5%-10%，其實泌乳素可幫助分泌乳汁，所以在哺乳時期的媽媽體內，濃度本來就很高，而且泌乳素高的時候還會順道阻止排卵，原理是為了讓還在照顧幼兒的媽媽不要太早又受孕、減少育兒的時間。
但如果是年輕育齡期的女性泌乳素過高，就是問題了，臨床上我們會從壓力、懷孕、藥物造成及腦下垂體腫瘤、甲狀腺等問題來著手檢查。此類疾病目前是有藥物可以控制。
原因4：多囊性卵巢（PCOS）
為何大象把多囊放在壓軸呢? 其實是因為多囊性卵巢在排卵功能異常中的比例是「最高的」，占了大約70%-85%，背後原因很複雜，除了雄性素過高、胰島素阻抗造成的高胰島素血症之外，甚至連下視丘的分泌異常，都會影響下游的激素，讓濾泡無法好好長大、進而排卵；但好消息是，針對多囊性卵巢造成的不孕問題，我們目前的武器有很多種，今天大象就是特別來分享裡面最主要的武器！
口服排卵藥介紹
大家想到人工生殖（Artificial reproductive technology），可能最耳熟能詳的是「試管嬰兒」、「人工授精」等方法，但其實在這類方法之前，我們最常使用的是「口服排卵藥」。口服排卵藥目前在市面上主要有兩種，分成傳統的Clomiphene（喜妊、可洛米分）以及新型的Letrozole（復乳納），在仔細介紹它們之前，大象醫師先問一個問題 ：
排卵藥的原理
傳統的Clomiphene是藉由阻斷部分的雌激素，而Letrozole則是藉由減少雌激素的製造。但同樣都是讓「濾泡刺激素(FSH)」持續分泌，進而讓濾泡長大、誘導排卵與幫助受孕。
排卵是一連串複雜的事情混和在一塊，首先：
- 下視丘就像是公司總裁，要能夠分泌「促性腺激素釋放激素（ＧｎＲＨ）」指揮下面的執行長腦下垂體。
- 身為執行長的腦下垂體，接著利用分泌「促性腺激素（Gonadotropin）」，尤其是其中的「濾泡刺激素（FSH）」是主要讓濾泡長大的激素。
- 下面的基層員工「濾泡（Follicles）」隨著「濾泡刺激素（FSH）」而逐漸長大，過程中開始分泌「雌激素（Estrogen」」，當其中一顆濾泡長到夠大的時候，雌激素也隨之升高，開始回頭阻止更多的「濾泡刺激素（FSH）」分泌、也同時刺激另一個激素「黃體生成激素（LH）」快速分泌，進而排出濾泡內的卵子。
但要記得一個重點 ： 濾泡長大不代表裡面的卵子一定會排出來，有的時候仍需要外界藥物的幫忙，像是破卵針等等。
口服排卵藥分成幾種？注意事項有哪些？
排卵藥1：傳統的Clomiphene
Clomiphene商品名為喜妊或是可洛米分，是一種藉由阻斷部分雌激素的受體，來讓上游的「濾泡刺激素（FSH）」持續分泌，讓濾泡長大。進而讓女性自然排卵的機會增加而增長受孕率。
使用方式是從月經週期的第二天到第五天之間開始服用，每天吃50毫克連續吃五天；部分的人需要吃到100毫克。
Clomiphene雖然會增加受孕率，卻可能會影響子宮內膜厚度，也有些證據指出，Clomiphene會讓子宮頸的黏液增加，使精蟲不易通過（延伸閱讀：槍槍都是空包彈？男性無精症特徵不明顯，長期不孕建議做精液檢查）。
服用藥物後，大部分的女性其實都適應良好，但有少數人有輕微的副作用，如 ： 腹脹、噁心嘔吐、食慾不振或是情緒低落等。
此外，因為Clomiphene是經由肝臟代謝，進而由糞便排出，所以要是有肝功能異常、疑似肝臟惡性腫瘤、或是有疑似惡性的卵巢腫瘤的族群，都不建議使用。
排卵藥2：新型的Letrozole
至於另一種較新型的排卵藥稱為Letrozole，商品名為復乳納，為一種第三代芳香酶轉化酵素的抑制劑（Aromatase inhibitor），是藉由阻止雄性素轉為雌激素，誘導濾泡長大、排卵的藥物。
使用方式是在月經的第二天到第五天開始使用，每天1-5毫克（復乳納是2.5毫克），連續使用五天，促進濾泡長大。因為芳香酶轉化酵素在人體內到處都有，包含腦、肝臟、肌肉、脂肪細胞跟乳房，所以使用Letrozole可以降低97%以上的雌激素製造。
也因為Letrozole不是直接的阻斷雌激素，所以對子宮內膜厚度比較沒有影響，也沒有像Clomiphene會有增加子宮頸黏液的問題。
Letrozole主要是經由腎臟排泄，常見的副作用方面有熱潮紅、噁心以及疲勞。此外，若是有嚴重的肝腎功能異常或是對藥物成分過敏者，禁止使用。
排卵藥副作用
- Clomiphene : 其實大部分適應良好少部分有腹脹、噁心嘔吐、食慾不振等。
- Letrozole : 熱潮紅、噁心以及疲勞等，類似停經的症狀。
多囊性卵巢適合哪種排卵藥物？
很多人一想到人工生殖．大多是「人工授精」、「試管嬰兒」等較為進階的技術，但其實針對排卵功能異常的族群，尤其是佔了其中7~8成的「多囊性卵巢」，其實第一線的用藥是「口服排卵藥」，大象醫師就來幫大家好好整理一下。
如果先排除多囊性卵巢來看，我們從這篇在Fertility and sterility發表的文章來看，他們比較了整體的總排卵率（Cumulative ovulation rate）跟總活產率（Cumulative live birth rate）。
- 總排卵率（Cumulative ovulation rate）
Letrozole組別是62%（834/1354療程數） ; Clomiphene組別是48%（688/1425療程數），Letrozole勝。
- 總活產率（Cumulative live birth rate）
Letrozole組別是27.5%（103/374） ; Clomiphene組別是19.1%（72/376），Letrozole勝出；但比較不同的是，在BMI>30.3的組別中，Letrozole的總活產率是更顯著大於Clomiphene組別的。
看完了非針對多囊性卵巢的賽前賽，目前暫時是以Letrozole勝出，接下來我們來針對多囊性卵巢來把兩種藥物放上壘台吧!
- 新英格蘭醫學雜誌NEJM：奠基了Letrozole的勝利基石
我們先來看看超知名的期刊「新英格蘭醫學雜誌NEJM」，這篇的名字就是「Letrozole versus Clomiphene for Infertility in the Polycystic Ovary Syndrome」，他們把750位病人平均隨機分給兩種藥物。
最後發現，在活產率（Live birth rate）方面，不管是整體的比較、還是把組別分成（1）BMI<30.3 （2）30.3
- Human Reproduction期刊：懷孕率、活產率、排卵率都是Letrozole勝
讓我們再找更多證據來看看，在2017年的期刊「Human Reproduction」中，同樣也是針對159位多囊性卵巢的女性做隨機雙盲的分配，一組是每天用50毫克的Clomiphene ; 一組是每天2.5毫克的Letrozole。
在比較後發現，不管是懷孕率（Pregnancy rate）、活產率（Live birth rate）還是排卵率（Ovulation rate）都是Letrozole勝。
其實大象醫師還有一些研究沒有放上來，但NEJM那一篇研究真的是奠定了Letrozole在多囊性卵巢中的地位。
- 2018年美國婦產科醫學會建議多囊性卵巢症候群患者使用Letrozole
美國婦產科醫學會原本在2014年針對有多囊性卵巢症候群且BMI>30的族群建議使用Letrozole，但到了2018年的建議，則是針對「全部的多囊性卵巢症候群」都建議使用Letrozole來當作誘導排卵的藥物。
最後，大象醫師要說，統計上的建議是針對一個群體來看，但每位病人對於藥物的反應不同，所以臨床上使用口服的排卵藥，仍要尊重自己醫師的用法，而若有任何副作用也請一定要反映。
希望大家對於口服排卵藥有更多的理解了。
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（圖片授權：達志影像、大象醫師）
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現行版本
2023/06/20
文： 周維薪醫師（大象醫師）
由 Arthur Cheng 更新
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